降糖更要护心：2020年美国心脏病学会《降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读
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苏工，高明喜，杨红霞.2020年美国心脏病学会《降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读：降糖更要护心［J］．中国全科医学，2021，24（5）：509-516.
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编者按
心血管疾病在2型糖尿病（T2DM）患者中的发病率居高不下，并且是T2DM患者死亡的主要原因。不断优化临床治疗策略以改善T2DM患者心血管事件预后是临床医生对糖尿病患者治疗的首要任务。近些年大量研究证实钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）可以显著降低T2DM患者主要不良心血管事件的风险。近日美国心脏病学会依据最新的临床研究证据，发布了《降低2型糖尿病患者心血管风险新疗法的专家共识决策路径》，本刊邀请苏工教授结合该共识对SGLT-2抑制剂和GLP-1RA两类新型降糖药物治疗策略进行了解读，希望为临床医生提供简洁、实用的新型降糖药物治疗指导，以优化临床治疗策略，实现改善T2DM患者预后的目的。
一、SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂的应用已成为T2DM患者重要的新型口服降糖治疗方法。针对T2DM患者开展的大型随机对照研究表明，多种SGLT-2抑制剂可以降低已合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或糖尿病肾病（DKD）患者的主要不良心血管事件风险及因心力衰竭（HF）住院风险。
1.1 SGLT-2抑制剂的作用机制
SGLT-2是肾近端小管中的钠-葡萄糖协同转运体，约90%的尿葡萄糖重吸收由其负责。抑制SGLT-2可以通过促进尿糖排泄来降低血糖。这种效应在高血糖时最为明显，而在血糖正常时降糖效果则明显减弱。因此，SGLT-2抑制剂导致低血糖的风险非常低，除非同时与胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用。此外，随着肾小球滤过率（eGFR）的降低，SGLT-2对血糖的影响作用也会变小。除了对血糖有影响外，SGLT-2抑制剂还能产生利尿和利钠作用，促进体质量减轻和降低收缩压。虽然SGLT-2抑制剂心血管获益的机制尚未完全阐明，但其对血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心肾获益的主要原因，还可能包括利尿作用导致前负荷和后负荷降低、心肌代谢改变和预防心肌纤维化等作用。
1.2 SGLT-2抑制剂的临床获益
SGLT-2是肾近端小管中的钠-葡萄糖协同转运体，约90%的尿葡萄糖重吸收由其负责。抑制SGLT-2可以通过促进尿糖排泄来降低血糖。这种效应在高血糖时最为明显，而在血糖正常时降糖效果则明显减弱。因此，SGLT-2抑制剂导致低血糖的风险非常低，除非同时与胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用。此外，随着肾小球滤过率（eGFR）的降低，SGLT-2对血糖的影响作用也会变小。除了对血糖有影响外，SGLT-2抑制剂还能产生利尿和利钠作用，促进体质量减轻和降低收缩压。虽然SGLT-2抑制剂心血管获益的机制尚未完全阐明，但其对血糖和血脂的改善作用似乎并不是使患者心肾获益的主要原因，还可能包括利尿作用导致前负荷和后负荷降低、心肌代谢改变和预防心肌纤维化等作用。
1.2.1 心血管获益
EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI等研究结果显示恩格列净、坎格列净、达格列净均可使主要不良心血管事件的相对风险明显降低。恩格列净是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可降低合并心血管疾病的T2DM患者心血管死亡风险的降糖药物。坎格列净被FDA批准用于降低已确诊的心血管疾病患者发生主要不良心血管事件的风险。达格列净已被FDA批准用于降低已确定或有较高ASCVD风险的T2DM患者发生HF的风险。
1.2.2 HF获益
SGLT-2抑制剂在预防HF住院及HF和心血管死亡复合终点方面具有显著的益处。现有研究证实，SGLT-2抑制剂在预防和治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠疗效。DAPA-HF研究显示无论是否伴有T2DM，达格列净均可减少HFrEF患者心血管死亡或HF恶化的发生风险。EMPEROR-Reduced研究显示，恩格列净可显著降低HFrEF患者主要终点事件发生率，而且无论是否合并T2DM，恩格列净治疗组获益幅度均相同。目前多项正在进行的试验将进一步阐明SGLT-2抑制剂在HFrEF和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中的最佳作用。
1.2.3 肾脏获益
在T2DM患者中，坎格列净、达格列净和恩格列净对肾功能有良好的影响。2020年8月公布的DAPA-CKD研究结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者肾功能恶化、肾脏或心血管死亡等主要复合终点事件减少39%，次要终点事件之一的全因死亡率降低31%，而且无论患者是否合并糖尿病，达格列净治疗的获益幅度相同。SGLT-2抑制剂肾脏获益的机制可能包括肾小管球间反馈、降低肾小球高压、抑制超滤损伤及对钠-氢交换影响等。
1.3 SGLT-2抑制剂用药规范
坎格列净、达格列净和恩格列净的用药规范见表1。
1.4 SGLT-2抑制剂的临床应用路径（见图1）。
图1 SGLT-2抑制剂管理T2DM患者心血管风险临床应用路径
二、GLP-1RA
GLP-1RA类的特定药物同样表现出能够帮助T2DM患者预防心血管事件的作用，尤其是针对已经罹患ASCVD的患者。多项研究表明，阿比鲁肽、度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽（注射型）可降低患者主要不良心血管事件风险。度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽（注射型）是目前GLP-1RA类的首选药物（阿比鲁肽在美国已不再供应）。
2.1 GLP-1RA的作用机制
胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道营养摄入后从回肠末端和结肠释放的一种肽类激素。GLP-1RA可激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰腺β细胞合成并释放胰岛素、减少胰高血糖素分泌及延迟胃排空导致饱腹感减少进食来降低血糖。GLP-1RA对其他重要的心血管危险因素也有改善作用，包括减重、降压、降脂及抗炎作用。GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如磺脲类降糖药、噻唑烷二酮类药物、胰岛素）联用时低血糖发生风险增加。
2.2 GLP-1RA的临床获益
2.2.1 心血管获益
到目前为止，度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽（注射型）已被FDA批准用于降低成人T2DM合并心血管疾病患者的心血管事件风险，度拉鲁肽是唯一被批准用于未确诊ASCVD患者的降低心血管疾病风险的药物。
2.2.2 肾脏获益
大量临床研究及对心血管终点试验的次要终点或探索性终点分析结果提示，GLP-1RA可以减少T2DM患者尿蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益。对于T2DM合并慢性肾脏病患者，可以考虑联合使用具有潜在肾脏保护作用的GLP-1RA。
2.2.3 体质量获益
使用GLP-1RA可以预期减轻体质量，度拉鲁肽、艾塞那肽和利拉鲁肽的减重幅度为2%~4%，司美格鲁肽在标准降糖剂量下可减重4~6 kg。
2.2.4 对HF的影响
目前国际上已完成的7项大型心血管终点试验研究的亚组分析结果表明，GLP-1RA未能带来HF获益。GLP-1RA治疗可增加T2DM患者的静息态心率，而心率显著増加与严重HF患者的不良临床结局有关。因此，T2DM合并HFrEF患者在失代偿期使用GLP-1RA时应谨慎。
2.3 GLP-1RA用药规范
度拉鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、司美格鲁肽（注射型）、司美格鲁肽（口服型）用药规范见表2。
2.4 GLP-1RA的临床应用路径（见图2）。
图2 GLP-1RA管理T2DM患者心血管风险临床应用路径
三、总结
专家介绍
苏工，医学博士，主任医师，复旦大学附属中山医院吴淞医院心内科主任、大内科教研室主任。专业擅长冠心病介入诊疗技术及冠心病合并糖尿病的综合治疗。主要的研究方向是心血管病与糖尿病，主持参与国家级、美国国立卫生研究院（NIH）、美国青年糖尿病研究基金会（JDRF）、上海市级、北京市级课题多项。在核心期刊及SCI收录期刊发表论文50余篇，参编专著3部。获得2012年美国JDRF银奖。美国糖尿病学会（ADA）成员、海峡两岸医药卫生交流协会国际医疗专业委员会委员、长三角心肺救援联盟理事、上海市卒中学会心血管病分会委员、上海市中医药学会介入心脏病学会委员、中国旅美科技协会（CAST）成员、中国健康城市研究院特邀研究员；World Journal of Diabetes（WJD），Clinical Chemistry and Laboratory Medicine（CCLM），Clinical Cardiology and Research，《中国全科医学》杂志、《病理与临床杂志》等专业期刊编委及审稿人。
编辑：张小龙
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